“2023年诺贝尔生理学或医学奖颁给核苷碱基修饰的发现者，并非‘天上掉馅饼’。”中国科学院院士张礼和在日前召开的主题为“核酸生物结构化学与生物医学及健康”的香山科学会议上说，两位获奖者早在2018年就做了详尽的研究。他们发现，当信使核糖核酸(mRNA)中包含假尿嘧啶碱基修饰时，人体的炎症反应就基本消除了，这才使得开发有效mRNA疫苗成为现实。

　　新冠疫情期间，核酸研究备受关注；今年它又因为诺奖进入了大众视野。“核酸药物崛起给新药研究开辟了一个新的方向，也使得基因治疗和个体化治疗成为可能。”作为本次会议的执行主席，张礼和围绕核酸药物发展作主题报告。

　　与会专家认为，核酸研究迎来重大发展机遇，我国应加快推动核酸领域多尺度交叉研究，尤其是核酸生物结构化学与生物医学及健康研究，促进生命科学基础研究和生物科技产业快速发展。

　　核酸药物进入快速发展期

　　“作为生命现象最本质的客观存在，核酸是基因的物质载体。”会议执行主席、四川大学生命科学学院教授黄震说。

　　“核酸药物有很大的发展空间。”张礼和介绍，核酸药物是调节、抑制或沉默基因表达而达到治疗疾病效果的药物，该类药物以寡聚核苷酸为基本结构，并通过氢键相互作用而靶向mRNA。传统的化学小分子药物的作用靶点基本上都是蛋白质。但在人类基因组中，编码蛋白质的基因只占不到1.5%。然而，根据美国食品药品监督管理局(FDA)批准的药物统计，截至2017年1月，所有成药的靶点中，蛋白型靶点共有856个，占所有靶点的95%以上。因此从理论上讲，在药物创新过程中，尚有大量的核酸靶点可以探索。

　　张礼和说，以前都是以蛋白质为靶点，是由于蛋白质来源于特定的mRNA。因此调节mRNA或mRNA前体的水平来治疗疾病，就成为药物化学家长远持续的追求。目前这已经成了一个新的领域。

　　过去，药物研究领域的传统认识是寡聚核苷酸难以成药。于是，药物化学家的任务就是使它易于成药，包括如何使寡聚核苷酸药物更方便合成、使其在生物体内稳定、容易进入细胞且特异性地和靶核酸结合等。“目前已经基本解决了寡聚核苷酸的成药性和核酸药物的递送问题，核酸药物的优越性也愈加明显了。”张礼和介绍，核酸药物的优势主要表现为研发周期短、药物靶点筛选快、不易产生耐药性、治疗领域更广、安全性好、效果持久、临床研发成功率较高等。

　　张礼和表示，近5年来，小核酸药物研究投入保持双位数增长的良好态势，引发国内外药企的研发热情，特别是降脂药Inclisiran的出现。该药每年只需给药2次，就能实现长效降血脂治疗，这正在颠覆传统慢性心血管病的治疗模式。

　　“这让我们看到，核酸药物具有从治疗罕见病到治疗慢性病的前景。”在张礼和看来，核酸药物已经从概念到成药，从仅靶向肝部到也能靶向其他靶器官，核酸药物将进入快速发展的新时期。

　　张礼和透露，到现在为止，美国FDA已经批准了9个反义寡聚核苷酸药物、1个核酸适配体药物、4个沉默核酸药物和最近的mRNA新冠病毒疫苗，此外还有上百个正在进行临床研究的候选产品。

　　我国拥有较大潜在研发和生产能力

　　国家药品监督管理局副局长赵军宁在会议上透露，中国在全球拥有较大的核酸药物潜在研发和生产能力。截至2022年3月，中国已有14个小核酸药物进入临床研究阶段。但我国小核酸药物开发仍处于发展初期，并且研发比较滞后，目前进入临床的药物品种相对较少。

　　黄震说，我国在新冠核酸检测上积累了不少成功经验。他透露，他所在的硒核酸科研团队正在着手设计“核酸温度计”产品，目标就是实现在家对病毒、细菌和真菌等病原体感染状况的即时核酸分子检测。他认为，中国有望在核酸的原子修饰改造、晶体生长、相位确定、晶体结构测定以及电镜结构测定等方面取得突破。

　　面对国际核酸研究和核酸药物蓬勃发展的势头，中国科学家如何充分发挥国内优势，尤其是让有着3000多年历史的中草药成为宝贵财富，都是重要挑战和研究课题。中国医学科学院基础医学研究所研究员蒋澄宇介绍，2019年，《中国科学：生命科学》以特刊形式发布了我国草药小核酸的系列实验和理论研究成果。蒋澄宇团队用国际公认的现代科学手段验证了小核酸在中药中的广泛存在，并且发现小核酸可以经口服最后大量进入组织和器官。蒋澄宇解析了小核酸进入人体细胞且不易被降解的分子原理。随后，根据《中华人民共和国药典》(2015年版)，他们对其中的中药进行了较全面的小核酸研究，建立了本草数据库。“在本草数据库中，我们发现有2000多万条序列可以靶向人体所有已知的19393个蛋白编码基因。这意味着小核酸有可能是中草药药效的重要成分，是中草药活性的重要物质基础。”蒋澄宇说。

　　专家呼吁尽快建立跨学科合作平台

　　“不能否认的是，核酸药物发展仍然存在许多瓶颈。比如目前上市的多为治疗罕见病的核酸药物，很多针对高血压、高血脂、糖尿病等常见病的药物在临床试验阶段终止。有些数据看起来很乐观，但在大量人群中实践仍有问题。”张礼和说，核酸药物研发还有很多难题亟待破解，如寻找特异性靶点、减少脱靶效应、完善特异性的递送系统，以及提供更多的靶点核酸结构信息并应用于药物设计等。

　　“我国目前尚无自主研发的全新体系mRNA核酸新药上市。”四川大学生物治疗国家重点实验室研究员宋相容认为，主要原因是mRNA序列设计和递送载体等关键底层技术尚无法满足mRNA药物高效低毒的临床需求。

　　“以RNA结构为靶点的小分子药物设计和研究已经开启，但是在生物体内核酸状态、功能和结构的信息缺乏，严重制约药物设计的成功。因此，多学科的合作研究尤其重要。”张礼和认为。

　　结构生物学的助力不可或缺。清华大学医学院教授娄志勇说，对RNA病毒转录复制过程机制的研究历程分为三个阶段。在早期，受限于结构生物学技术方法，研究工作主要针对病毒编码的单个复制酶进行逐一研究。伴随着冷冻电镜技术的快速发展，结构生物学开始对病毒复制酶在体外与RNA形成的动态、瞬时、微量的复杂超分子复合体进行研究。未来，随着冷冻电子断层扫描技术的发展，结构生物学将更加关注病毒在体内真实转录和复制复合体的组装及工作机制。

　　“我国核酸药物研究起步晚，参与团队少，药物筛选设计还需要大量的计算机模拟计算。因此，需要化学、生物学、医药、材料、AI、结构生物学等多学科的参与，仅靠一个单一学科是不够的。”黄震说，核酸生物结构化学将给基础生命科学、国家卫生健康安全以及生物技术产业化创新等领域带来巨大机会，搭建跨学科和跨领域的深度交叉融合科研平台迫在眉睫。(科技日报记者 陈 磊) 【编辑:田博群】

新华社雅加达4月18日电（记者叶平凡 陶方伟）当地时间4月18日，中共中央政治局委员、外交部长王毅在雅加达同印尼外长蕾特诺举行会谈。

王毅表示，中国和印尼是传统友好邻邦。在习近平主席和佐科总统战略引领下，两国开启共建命运共同体新篇章。去年是中印尼命运共同体建设开局之年，习近平主席同佐科总统两次会晤，引领两国全面战略合作迈上新台阶。中印尼关系取得令人瞩目的巨大成就，关键在于坚持战略自主、坚持互信互助、坚持合作共赢、坚持公平正义，这是两国关系成功向前迈进最重要的经验。中方愿同印尼传承友好传统，深化战略互信，把握命运共同体建设这条主线，落实全面战略伙伴关系行动计划，推动两国关系承前启后，进入新的发展阶段。

王毅说，中方支持印尼维护国家主权和领土完整，赞赏印尼政府坚持一个中国政策，愿同印尼继续坚定支持彼此核心利益。双方要加强发展战略对接，以高质量共建“一带一路”合作引领务实合作提质升级，擦亮雅万高铁这块“金字招牌”，加快推进“区域综合经济走廊”“两国双园”建设。中方支持中国企业赴印尼投资兴业，愿根据市场需求扩大印尼优质产品进口。希望印尼保持大宗商品出口政策稳定性和可预见性，为中国企业营造良好环境。

王毅强调，在地区国家共同努力下，亚洲总体保持和平发展大局，我们要团结一致，延续这一良好局面。中方愿同印尼密切协作，共同推动中国东盟关系高质量发展，共同巩固东盟主导的区域架构，共同维护南海和平稳定，共同推进地区和全球治理，捍卫国际公平正义，推动平等有序的世界多极化。

蕾特诺表示，中国是印尼的最大贸易伙伴、第二大外资来源国，是地区和世界实现和平繁荣的重要合作伙伴。印尼政府高度重视发展对华关系，坚定奉行一个中国政策。明年将迎来印尼同中国建交75周年，这是两国伙伴关系的重要时刻。期待同中方密切合作，不断强化全面战略伙伴关系，加强经贸、投资合作，共同打击电信诈骗等跨国犯罪，推动两国关系不断取得更大发展。印尼愿同中国和其他区域伙伴一道，坚持相互尊重，扩大互利共赢，遵守国际法，共同维护地区和平稳定和安全。

双方还就巴以冲突、南海问题等交换了意见。

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(责编：岳弘彬、卫嘉)