一次用药，一周药效，它有望驱散抑郁症的“乌云”

　　氯胺酮为什么行

　　如果说，抑郁症是困扰着人心头上的一朵“乌云”，那么氯胺酮就是有望驱散乌云的“曙光”。

　　之所以说是“曙光”，是因为氯胺酮在临床上有两大重要特性——“快速起效”与“超长待机”。它可在几小时内改善情绪，且药效时长可达自身半衰期的近一百倍。

　　浙江大学医学院脑科学与脑医学学院胡海岚教授团队在分子机制层面找到了其药效“超长待机”的原因：氯胺酮分子通过“滞留”于大脑反奖赏中心——外侧缰核神经元上的谷氨酸受体，免于被快速代谢，从而持续阻断外侧缰核神经元的簇状放电，达到长效抗抑郁的效果。

　　这一重磅成果于近日刊登在国际顶级学术期刊《自然》上。

　　“超长待机”的氯胺酮

　　通常来说，药物在体内的半衰期越长，其药效也越持久。比如，咖啡因在人体内的半衰期为4~6小时，换句话说，4~6小时后人体内咖啡因含量减少至原来的一半，当我们喝下一杯咖啡，它的提神效果大约可持续半天，这与它的半衰期是匹配的。

　　但作为临床上常用的麻醉剂，氯胺酮的药力挑战了科学家的常识：它的半衰期比咖啡因还短，大约为3小时，而其药力可维持长达一周。在临床上，患者并不需要频繁用药。多年来，科学家试图从不同角度去理解它“超长待机”的原因。有一种代表性的观点认为，氯胺酮引起了神经的重塑，促进大脑产生更多新的突触等。

　　2018年，胡海岚团队发现，大脑中有一个“反奖赏中心”——外侧缰核。它像是个悲观主义的小团体，总是看衰人生，“忧愁”“愤怒”“厌恶”“焦虑”等负面情绪轮流操控缰核神经元的操作台，抑制下游的奖赏中心释放快乐激素，彼此进行着一场拉锯战。

　　而在抑郁状态下，大脑外侧缰核有一种特殊的放电方式，簇状放电。这就是负面情绪用以刺激神经元的主要方法——因为正常情况下，大脑神经元会通过单个放电，向下游传递信息。但如果放电模式变成高频的簇状放电，抑郁症就会发生。

　　氯胺酮之所以能产生快速抗抑郁效果，正是因为它可以有效阻止这一脑区的簇状放电，如同“终止符”，解除其对“奖赏中心”的抑制，迅速改善情绪。

　　这种快速抗抑郁的机理也可以用来解释其长效机制吗？5年前《自然》的审稿人曾经追问过这个重要的问题，胡海岚团队当时回复：“这需要我们设计一系列新的实验来探索。”如今，团队为这个问题带来了一个崭新的答案。

　　潜入“风暴中心”

　　持续抗抑郁

　　起效快、药力久，这让科学家相信氯胺酮的作用位点更接近抑郁症发病的“风暴中心”。

　　胡海岚团队通过追踪氯胺酮的作用路径发现了抗抑郁的作用靶点：位于外侧缰核神经元的谷氨酸受体。它是氯胺酮在外侧缰核的“落脚点”，介导了神经元的簇状放电。

　　论文第一作者马爽爽博士介绍，谷氨酸受体是一类离子通道蛋白，它们就像位于细胞膜上的一扇扇门，平时它们大门紧闭，只有当来自上游神经元的兴奋信号——谷氨酸来“敲门”时，它才会有几毫秒的开放时间。通道一开，大量钙离子涌入细胞内，引发外侧缰核神经元的簇状放电，进而导致抑郁样行为。此时，氯胺酮能够结合谷氨酸受体而抑制簇状放电的发生。

　　当团队在更长的时间尺度上观察，他们发现了有趣的现象：即使在半衰期过去很久之后的24小时，即使环境中没有了氯胺酮的踪迹，仍能检测到谷氨酸受体介导的簇状放电受到了抑制——似乎有一批“隐身”的氯胺酮仍在“坚守”岗位。于是，研究人员大胆推测：这是氯胺酮把自己“藏”了起来。

　　当氯胺酮被谷氨酸受体捕获，它并不是进入到细胞内部，而是整个滞留在离子通道内。“氯胺酮分子在‘风暴中心’找到了一个绝佳的‘落点’，它就像卡在通道里，一方面阻止了通道的打开，一方面也躲开了代谢酶的作用。”胡海岚说。

　　“正是由于这种捕获机制，为氯胺酮的抗抑郁作用赢得了超长的时间。”胡海岚说。为了全面验证氯胺酮与谷氨酸受体的独特作用方式，研究人员在脑片上洗脱细胞外的氯胺酮后再次激活了外侧缰核的神经元，这时候原本嵌入在谷氨酸受体内部的氯胺酮就会“脱落”下来，它对簇状放电的抑制作用也就此中止。

　　从氯胺酮长效抗抑郁的宏观行为表现，到神经元的簇状放电与抑制，再到分子间的结合与解离，研究团队层层深入，最终将核心机制锁定在了两个分子——氯胺酮与谷氨酸受体分子之间的互作机制上。“快速抗抑郁与长效抗抑郁共享了一套生物物理学机制，即氯胺酮与谷氨酸受体的结合，而后者更依赖于氯胺酮对受体的独特的阻断方式。”胡海岚说。

　　利用动态平衡

　　优化用药策略

　　如果把大脑看做是鸡尾酒，五花八门的情绪掺杂其中。传统的抗抑郁药物的设计理念是“缺啥补啥”，从提高“奖赏中心”的活跃度入手。人出现负面情绪，就是某一成分的比例失调了，所以要通过提高影响活力的全脑单胺类递质的浓度，比如让人快乐的多巴胺来治疗抑郁症。

　　但是这类传统药物仅对三分之一的抑郁症患者有效，且起效时间缓慢，需要6-8周才能发挥作用，而且要每天吃2次药才能维持药效。

　　氯胺酮抗抑郁的发现为抑郁症治疗带来了新的曙光。胡海岚将氯胺酮的长效抗抑郁机制提炼为一个动态平衡过程：在抑郁状态下，大脑的“反奖赏中心”外侧缰核神经元持续激活，作为“门”的谷氨酸受体也会处于持续打开的状态。此时，如果环境中氯胺酮的浓度高于一定浓度(两者的解离常数)，它们倾向于结合；当环境中氯胺酮浓度低于该浓度，两者就倾向于解离。通过巧妙地利用这样一个物理化学上的简单原理，团队得以延长氯胺酮的作用时间。

　　基于对氯胺酮与谷氨酸受体特殊作用模式和动态平衡过程的理解，胡海岚团队对临床用药提供了至少三点启发：

　　第一，使用氯胺酮药物后，应尽量保持情绪稳定，少受负面刺激，这是为了防止外侧缰核的神经元再次激活而导致氯胺酮的“脱落”；

　　第二，氯胺酮的给药时间建议选取在患者急性发作期，因为在负面情绪状态下外侧缰核的活动性更高，导致更多的谷氨酸受体打开并“捕获”氯胺酮，也许会获得更为持久的疗效；

　　第三，在本来就需要脑部手术的病人中，可尝试通过局部给药的方式，将氯胺酮以更高浓度直接局部导入到外侧缰核，这不但能降低其在外周器官或其他脑区引起的副作用，而且也有可能获得更为持久的抗抑郁效果。

　　当然，这些还有待临床试验的验证。

　　2018年，胡海岚团队曾揭示阻断星形胶质细胞中的Kir4.1钾离子通道，或在全身或者外侧缰核内局部阻断T型钙通道同样可能成为抗抑郁的良方。

　　当抑郁症患者身处乌云之下，锁住心门，也许胡海岚团队的研究正是一把钥匙。虽然获得这把钥匙的时间还漫长，但无论对科学家、还是对患者来说，终归是踏实走上了通向希望的路。(通讯员 周炜 本报记者 何冬健)

　　来源：浙江日报 【编辑:曹子健】

原标题：上市公司优化治理结构重塑估值

2023年，伴随着资本市场改革进入“深水区”，作为资本市场的基石，A股上市公司资本层面整体表现活跃，同时也呈现“冰火两重天”态势。

一方面，上市公司回购热情持续高涨，增持“进度条”不断刷新，向市场展示管理层、股东对企业未来发展潜力和价值的信心，传递公司价值被低估的信号，部分公司还借道分拆上市重塑母公司及子公司估值，拓宽融资渠道，提高公司的透明度及公司治理独立性；另一方面，仍有不少公司深陷“股权之争”，不仅给自身生产经营造成不利影响，也损害了投资者利益。

展望2024年，如何完善公司治理、优化运营效率、向市场传递信心、实现估值重塑，依然是A股上市公司面临的关键课题。

大手笔回购与增持提振市场信心

12月15日，证监会修订发布《上市公司股份回购规则》，着力提高股份回购便利度，进一步健全回购约束机制推动上市公司重视回购、实施回购、规范回购，积极维护公司价值和股东权益。

这也为2023年A股市场的回购增持添上了浓墨重彩的一笔。同花顺iFinD数据显示，截至2023年12月27日12时，年内共有698家公司发布回购预案，拟回购资金上限合计1318.38亿元。其中，百余家公司已完成回购，另有近七成公司已着手实施回购计划。

回购规模稳步增长的同时，在美的集团、京东方A、城建发展等行业龙头的领衔下，注销式回购已成为当前上市公司回购的新趋势。据《证券日报》记者不完全统计，12月初至12月27日，注销式回购公司超150家，而在9月份、10月份，注销式回购数量分别为87家和75家，呈现明显增加趋势。

“上市公司大规模回购可以增强投资者信心，尤其是市值管理类回购注销。理论上，注销式回购可以减少公司流通股，增厚EPS（每股收益）。从股价表现上看，发布市值管理类回购预案的公司，一个季度以内超额收益明显。”国联策略联席首席分析师邓宇林对《证券日报》记者表示。

上市公司重要股东增持的“进度条”也在不断刷新。同花顺iFinD数据显示，截至2023年12月27日12时，有1284家公司获重要股东增持，合计增持股份数量达129.58亿股。

值得关注的是，保利发展、圆通速递、爱美客和恒通股份等一大批上市公司采取了回购和股东增持“双管齐下”的举措。

“‘回购+增持’是基于对公司长期投资价值的认可，以及对未来产品矩阵、品牌价值及公司发展前景的信心。”爱美客相关负责人告诉《证券日报》记者。

公开资料显示，爱美客已于12月8日完成回购计划，总计回购约117万股，占公司现有总股本约0.54%，耗资近4亿元。此外，今年10月份，爱美客实控人、董事长简军宣布拟以自有资金在6个月内持续增持公司股份，增持金额不低于5000万元且不超过1亿元。

上述爱美客相关负责人表示：“我们想要向投资者传递积极向好的情绪，切实维护中小股东利益，彰显公司对于经济复苏的信心。”

上市公司控股股东、实控人主动终止减持计划

2023年，A股市场股东减持迎来史上最严“紧箍咒”。

8月27日，证监会发布《进一步规范股份减持行为》的通知，明确上市公司存在破发、破净情形，或者最近三年未进行现金分红、累计现金分红金额低于最近三年年均净利润30%的，控股股东、实际控制人不得通过二级市场减持本公司股份。9月26日，沪深交易所正式发布《关于进一步规范股份减持行为有关事项的通知》，从严、从实、从细规范股东减持行为，同时对“变相”减持、“曲线”减持等可能存在的漏洞予以封堵。

减持新规实施后，陆续有上市公司控股股东、实际控制人对照新规要求，主动终止减持计划。还有公司股东出于稳定市场预期等意图，主动终止减持计划。另有部分公司股东主动承诺在一定期限内不减持公司股份。

减持新规威力下，上市公司重要股东（包括控股股东、实际控制人、大股东、董监高等）减持规模明显下降。同花顺iFinD数据显示，8月28日至12月27日，上市公司重要股东减持金额同比下降66.83%。

国盛证券策略分析师王锦程在接受《证券日报》记者采访时表示：“本次减持新规重点对大股东减持进行了限制，体现了对中小股东合法权益的保护。”

“从政策实效看，减持新规落地后，产业资本减持规模明显缩量，部分公司也主动公开宣布暂停减持计划。这不仅缓解了资本市场实际的资金供需压力，而且也为提升市场投资信心提供了一定支撑。”王锦程表示，长期看，我国资本市场的发展将更加关注融资支持与股东回报的功能权衡，不仅要有力支持实体经济融资和经济建设，而且也要平滑产业资本的退出与更替，促进资本市场与实体经济之间的良性互动。

中国人民大学财政金融学院教授郑志刚亦对《证券日报》记者表示，减持新规对投资者而言是一个利好消息，意味着大股东在股份持有上会呈现出一种长期主义，有利于上市公司股价稳定。

上市公司分拆热潮持续升温

在通过回购、股东增持和终止减持积极改善上市公司估值水平的同时，分拆上市也成为诸多上市公司尤其是国有企业重塑上市母公司和拟上市子公司估值、拓宽融资渠道和提升经营效率的重要手段。

2023年，上市公司分拆上市意愿持续高涨，A股公司及港股公司竞相分拆。最新的分拆上市案例是12月20日港股金马能源“H拆H”成功，子公司河南金源氢化化工股份有限公司正式登陆港交所，这也是全国首个煤炭企业分拆氢能子公司上市案例。

另据东方财富Choice数据统计，截至2023年12月27日12时，年内共有近百家上市公司发布分拆上市相关公告，其中，54家公司首次抛出分拆上市计划。

截至目前，共有8家A股上市公司通过“A拆A”完成子公司A股上市计划。其中，用友网络旗下两家子公司成功分拆上市。分拆上市目的地也从主板、科创板、创业板扩展至北交所。具体来看，锦江航运在上交所主板上市；用友汽车、友车科技、天玛智控、西高院在上交所科创板上市；美心翼申、天力复合、鼎智科技、宏裕包材在北交所上市。

“分拆上市是大公司到了一定发展阶段后的必然选择。”郑志刚表示，分拆上市一方面能够使母公司在职能定位上更加清晰；另一方面使子公司成为一个独立的业务主体，可以直接获得外部市场的融资，而且有利于改善内部治理，并对外部环境变化做出灵活调整。

川财证券首席经济学家、研究所所长陈雳亦看好分拆上市对企业估值体系的重塑作用。“分拆上市会对上市公司拆出部分的股权重新估值，以实现1+1>2的效果。拆出公司如果有完整的产业链基础或重要产业利好支撑的话，这些原先孵化在上市公司内部的子公司价值将再次得以展现。”陈雳表示。

股权之争 你方唱罢我登场

2023年，仍有部分上市公司深陷“内斗”泥潭。包括中炬高新、电科院、派林生物、恒立实业、南钢股份、*ST越博等在内的多家上市公司接连燃起股权之争，背后折射出公司治理结构紊乱与治理水平低下。

“宝火之争”是其中最为典型的案例。围绕酱油巨头中炬高新的控制权，中炬高新第一大股东火炬集团和第二大股东宝能系中山润田之间的矛盾直接暴露于“台面”之上，甚至一度上演肢体冲突。针对双方经久不息的纷争，外界舆论也围绕中炬高新的公司治理问题、是否维持稳定经营、利益是否受侵害、价值是否得到提升以及内斗双方的行为是否合法合规，展开了深入的讨论。最终，随着中炬高新临时股东大会召开，宝能系董事遭罢免，失去对上市公司的实际控制，“宝火之争”也告一段落。

除中炬高新外，在监管的重点关注和股东博弈之下，派林生物、南钢股份等上市公司的股权之争亦得以“熄火”，但也有个别公司的内斗仍在持续之中。

以*ST越博为例，已延续近一年的新老实控人控制权之争仍在发酵中。有不具名知情人士近日告诉记者，涉事一方李占江通过诉讼暂时夺回了董事长一职，试图组织已离职的员工复工复产。新实控人贺靖方面则迅速反击，旗下控股公司润钿科技迅速向上市公司提议增加2023年第四次临时股东大会临时提案，再次提出罢免李占江董事职务。12月26日晚，*ST越博披露的股东大会决议显示，《关于罢免李占江董事职务的议案》经股东大会审议通过。随即召开的董事会选举贺靖为董事长。

上海明伦律师事务所王智斌律师表示，股东权益之争主要还是控制权的争夺问题，这其中还会衍生出很多其他方面的争议，如知情权、分红权、收益权等。股东内斗必然会导致公司不能稳健运营，从结局来看多数都是两败俱伤。

“只要摒弃你死我活的思想，双方保持理性，通过民主协商，大部分股权纷争均可化解。”郑志刚呼吁，相关上市公司应积极作为，股权纷争化解越早，对公司、对投资者、对纷争的双方都越有利。

本报记者 谢 岚 曹卫新

(责编：杨曦、陈键)